| Tez Künye | Durumu | ||
| The effects of SIK2 on human adipocyte secretome under ER stress condition / SIK2’nin ER stres koşulları altında insan yağ hücresi sekretomuna etkisi Yazar:NAZLI ERTÜRK Danışman: DOÇ. DR. FERRUH ÖZCAN Yer Bilgisi: Gebze Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı Konu:Biyoloji = Biology ; Genetik = Genetics Dizin: | Onaylandı Yüksek Lisans İngilizce 2017 79 s. | ||
| Obezite, dünya çapında yaygın bir hastalık olup metabolik ve nörodejeneratif hastalıklar, protein ve enerji dengesindeki düzensizliklerle ilişkili bazı kanser tipleri için büyük bir risk faktörüdür. İnsülin direnciyle başlayan, Tip 2 diyabete ve obeziteye yol açan çeşitli metabolik düzensizliklerin gelişmesinin altında, çözülmemiş ER stresi ve buna eşlik eden yağ dokusundaki inflamatuar makrofaj birikimi yatar. Merak uyandırıcı şekilde, obez farelerin yağ hücrelerindeki yüksek SIK2 seviyesi ve aktivitesi, obez insanlarda ölçülenlerle büsbütün zıtlık içindedir. Protein sentezi, katlanması ve salgılanması gibi önemli biyolojik mekanizmaların aksaması sonucunda ER stres tetiklenmektedir. ER’deki dengenin bozulması Katlanmamış Protein Cevabının oluşmasına zemin hazırlamaktadır. Kronikleşen ER stresiyle, IRE1α, İlişkili Yıkım mekanizmasını aktive ederek hücreleri apoptotik yolaklara yönlendirir. ER stres durumunda fareye ait 3T3-L1 hücrelerindeki seçilmiş adipokin ifade profillerindeki önemli değişiklikleri raporladık. Ayrıca, SIK2’nin M1-M2 makrofaj dönüşümü için gerekli olan CREB-CRTC3 yolağını engelleyerek pro-inflamatuar sitokin üretimini desteklediği de bildirilmiştir. Bu bilgilere dayanarak, obez insan ve hayvan modellerinin yağ hücrelerindeki değişen SIK2 aktivitesi ve seviyesinin hastalık patojenezine katkı sağlayan değişen adipokin profilleriyle ilişkili olabileceği kanısına vardık. Önceki bulgular ER stresine cevaben SIK2 nin ER ilişkili yıkım mekanizması ve otofaji için gerekli olduğunu göstermiştir. SIK2 nin IRE1’in TRAF-IKK-NFκB ekseninin alt akımını güçlendirerek, ER stress şartları altında, inflamatuar cevabın ayrıca yükselmesine katkıda bulunabileceğini kanısına vardık. SIK2 aracılı inflamatuar sonuçlarındaki değişiklerin iç yüzünü daha iyi anlamak için stabil olarak yabanıl tip IRE1α veya onun IRE1α İlişkili Yıkım mutantını (IRE1K888A) ifade eden LiSa-2 insan öncül yağ hücreleriyle birlikte yabanıl tip SIK2 kullandık. | |||
| Obesity is a global epidemic and risk factor for metabolic and neurodegenerative diseases, some cancer types related to dysregulation of protein and energy homeostasis. Unresolved ER stress and accompanying inflammatory macrophage accumulation in adipose tissue underlie devolopment of various metabolic dysregulations marked by insulin resistance leading to obesity and T2D. Intriguingly, increased level and activity of SIK2 in murine adipocytes of obese mice is in stark contrast to those detected in obese human subjects. ER stress is triggered when protein synthesis, folding, secretion are failed. The disruption of ER homeostasis induces UPR. Upon chronic ER stress, IRE1α activates RIDD which directs cells to apoptotic pathways. We reported significant changes in the expression profiles of select adipokines in murine 3T3-L1 cells under ER stress. SIK2 was also reported to favor proinflammatory cytokine production by blocking to CREB-CRTC3 mediated pathway required for M1-M2 switch in macrophages. Based on these data we speculated that altered SIK2 activity and level observed in adipocytes from obese animal models and human subject may be relevant to altered adipokine profiles contributing to patogenesis of the disease. Earlier findings indicated that SIK2 is required for ERAD and autophagy in response ER stress. We speculated that SIK2 might also contribute to raise of inflammatory response under ER stress conditions by potentiating TRAF-IKK-NFκB axis downstream of IRE1. In order to get better insight into SIK2 mediated changes in inflammatory outputs we used human preadipocytes LiSa-2 stably expressing either wild type IRE1α or its RIDD mutant (IRE1K888A) along with the SIK2-WT. | |||