| Tez Künye | Durumu | ||
| Impact of the inflammatory process in the aging brain: Evidence from in vitro and ex vivo models / Yaşlanan beyinde inflamasyon sürecinin etkisi: In vıtro ve ex vıvo modellerinden elde edilen kanıtlar Yazar:SERENA SEVDİYE AKTÜRK Danışman: PROF. DR. MICHELLE MARIE ADAMS Yer Bilgisi: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi / Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü / Nörobilim Ana Bilim Dalı Konu:Biyoloji = Biology ; Nöroloji = Neurology Dizin: | Onaylandı Yüksek Lisans İngilizce 2023 132 s. | ||
| Yaşlanma, organizmaların fizyolojik bütünlüğünde zamana bağlı ve kademeli bir düşüş ile karakterize edilen karmaşık ve dinamik bir süreçtir. Telomer yıpranması, DNA’da hasar birikmesi, bozulmuş makrootofaji, mitokondriyal işlev bozukluğu ve hücresel yaşlanma dahil olmak üzere çeşitli hücresel mekanizmalar yaşlanmanın ana bileşenleridir. Bu süreçler sırasıyla hücresel fonksiyonun bozulmasına, doku onarımının azalmasına ve kök hücre tükenmesine yol açar ve hem nörodejeneratif bozuklukların gelişiminde hem de sağlıklı yaşlanmada görülür. Beyin yaşlanmasının ayırt edici özelliklerinden biri, beynin değişen kronik inflamatuar durumudur. Mikroglia’nın aşırı aktivasyonu ve polarizasyonu, proinflamatuar sitokinlerin ve reaktif oksijen türlerinin artan salgılanması ve NF-κB sinyal yolunun yukarı regülasyonu nöroinflamasyonun belirteçleri arasındadır. Bu mekanizmanın beklenen etkileri arasında mTOR (Rapamisin protein kompleksinin memeli hedefi) yoluyla düzensiz besin algılaması, azalmış nörogenez ve sinaptik bütünlüğün zamanla azalması yer alır. İnflamasyona karşı savunmasızlığa katkıda bulunan bir başka unsur da genetik yatkınlıktır. Bu nedenle, inflamasyonu hedefleyen diyet müdahalelerinin ve terapötik modalitelerin genetik yollar üzerindeki etkisini araştırmak için ek araştırma çabalarına ihtiyaç vardır. Bu nedenle, bu çalışma inflamasyonun farklı modellerde nasıl tetiklenebileceğini anlamayı, inflamasyonla ilgili potansiyel biyobelirteçleri meta-analiz ile araştırmayı ve inflamasyonun hem zebra balığı primer beyin hücreleri hem de murin mikroglial hücreler için etkisini gözlemlemeyi amaçladı. Bu amaçla her iki modele de kısa süreli bakır sülfat uygulamaları yaptık. Ayrıca, bir mTOR aşağı regülatörü olan aralıklı oruç ve bir inflamasyon indükleyicisi olan yüksek yağlı diyetin zebra balığı beyni üzerindeki etkilerini primer hücre kültürü yöntemiyle moleküler düzeyde inceledik. Son olarak, inflamasyonun ilerlemesini tersine çevirme olasılığını değerlendirmek için primer hücrelere rapamisin tedavisi uyguladık. Sonuçlar, bakır sülfatın zebra balığı için etkili bir oksidatif stres kaynaklı inflamatuar indükleyici olduğunu göstermiştir; bununla birlikte, murin mikroglial hücrelerinde doğrudan bir inflamatuar yanıta neden olmamıştır. Zebra balığı bakır sülfat+DMSO tedavisi grubu, yaşın hayvanlarda oksidatif stresi etkileyerek Nrf2a mRNA seviyesini arttırdığını ortaya koydu. Diyet ve tedavi grubundan bağımsız olarak, yaşlı hayvanlarda inflamasyon belirteçleri daha yüksekti ve bu da yaşlanma ile kronik inflamasyon arasındaki güçlü ilişkiyi vurgulamaktadır. Genç ve yaşlı hayvanlarda yüksek Lc3b seviyesi, yüksek bakır konsantrasyonlarının otofajiyi tetikleyebileceğini ortaya koymaktadır. Nörogenez belirteçleri için sonuçlar, aşırı besleme veya akut inflamasyonun, yaşamın ileri evrelerinde azalan nörogeneze katkıda bulunabileceğini ortaya çıkarmıştır. Aksine, aralıklı orucun ise yaşlanmada nörojenez potansiyelini geliştirdiği ortaya çıktı. Sonuç olarak, bu çalışma, oksidatif stres, nörojenez ve otofajinin yanı sıra nöroinflamatuar yanıtların modülasyonunun yaşa bağlı bir şekilde meydana geldiğini göstermiştir. Ayrıca, diyet veya farmasötik müdahaleler, yaşlanma sırasında beynin nöroinflamatuar profilinin algılanmasında kapsamlı sonuçlar sağlayacaktır. | |||
| Aging is a complex and dynamic process that is characterized by a gradual decline over time in the physiological integrity of organisms. Several cellular mechanisms contribute to aging, including telomere shortening, damage accumulation in DNA, disabled macroautophagy, mitochondrial dysfunction, and cellular senescence. These processes, consecutively, lead to impaired cellular function, declined tissue repair, and stem cell exhaustion and are seen in the development of neurodegenerative disorders and healthy aging. One of the hallmarks of brain aging is the altered chronic inflammatory status of the brain. The over-activation and polarization of microglia, increased secretion of pro-inflammatory cytokines and reactive oxygen species, inflammasome activation, and the upregulation of the NF- κB signaling pathway are among the markers of neuroinflammation. This mechanism’s anticipated effects include dysregulated nutrition sensing via the mTOR (mammalian target of rapamycin) pathway, decreased neurogenesis, and synaptic integrity over time. Another element that contributes to vulnerability to inflammation is genetic predisposition. Hence, additional research endeavors are required to investigate the influence of dietary interventions and therapeutic modalities targeting inflammation on genetic pathways. Thus, this study aimed to understand how inflammation can be triggered on different models, investigate potential inflammation-related biomarkers with meta-analysis and observe the effect of inflammation for both zebrafish primary brain cells and murine microglial cells. We conducted short-term copper sulfate treatments on both models for this objective. Moreover, to examine the effects of intermittent fasting, an mTOR downregulator, and high-fat diet, an inflammation inducer, on the brain of zebrafish at the molecular level by primary cell culture method. Finally, we applied rapamycin+DMSO treatment to primary cells to assess the possibility of reversing the progression of inflammation. The results showed that copper sulfate is an efficient oxidative stress-induced inflammatory reagent for zebrafish; however, it did not cause a direct inflammatory response in murine microglial cells. For zebrafish, in the copper sulfate+DMSO treated group, age affected Nrf2a mRNA, altering oxidative stress in old animals. Regardless of diet and treatment group, inflammation markers were higher in old animals, which underscores the association between aging and chronic inflammation. Elevated Lc3b levels in young and old animals captured that high copper concentrations can trigger autophagy. Results for neurogenesis markers revealed that overfeeding or acute inflammation could contribute to compromised neurogenesis in advanced stages of life. On the contrary, the enhanced neurogenesis potential of intermittent fasting in old animals was revealed. In conclusion, this study has demonstrated that the modulation of neuroinflammatory responses, as well as oxidative stress, neurogenesis, and autophagy, occurs in an age-related manner. Moreover, dietary or pharmaceutical interventions could yield comprehensive outcomes in perceiving the brain’s neuroinflammatory profile during aging. | |||