| Tez Künye | Durumu | ||
| Cyclic-di-GMP based immune stimulatory formulations as vaccine adjuvants / Aşı adjuvantı olarak c-di-GMP kökenli immün uyarıcı formülasyonlar Yazar:SONER YILDIZ Danışman: DOÇ. DR. MAYDA GÜRSEL Yer Bilgisi: Orta Doğu Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyoloji Ana Bilim Dalı Konu:Allerji ve İmmünoloji = Allergy and Immunology ; Biyoloji = Biology ; Mikrobiyoloji = Microbiology Dizin: | Onaylandı Yüksek Lisans İngilizce 2013 68 s. | ||
| 3?,5?-siklik diguanilik asit (c-di-GMP) bakterilerce üretilen ve evrensel ikincil mesajcı olarak görev yapan küçük bir siklik di-nükleotitdir. İmmün modülator ve immune uyarıcı etkileri hakkında yapılmış olan çalışmalar, memeli hücrelerinde yer alan STING algacı üzerinden tanınan siklik diguanilatın ko-uyaran molekül ifadesini arttırarak antijen sunum hücrelerinin olgunlaşmasına ve bu hücrelerden tip-1 interferon salımına yol açtığını göstermiştir. Ancak siklik diguanilatın kimyasal yapısı ve anyonik doğası, molekülün hücre membranlarından serbest geçişini kısıtlamakta ve sitozole transfekte edilmesine ihtiyaç doğurmaktadır. Biz bu çalışmada c-di-GMP?nin hücre içine transferini arttıracak ve/veya immune uyarıcı özelliklerini iyileştirecek üç farklı stratejinin uygulanabilirliklerini inceledik. Özellikle c-di-GMP?nin katyonik peptitlerle komplekslenerek veya bakteri-kökenli membran kesecikleri içerisine enkapsüle edilerek serbest liganta göreceli olarak antijene-özgü immün yanıtı iyileştirdiğini ve etkin bir anti-tümör koruyucu yanıta sebep olduğunu gösterdik. Bununla birlikte siklik diguanilatın CpG motifi içeren oligodeoksinükleotidlerle birlikte kullanımının sinerjistik immune uyarıcı etki gösterdiğini bulduk. Bu tez çalışmasından elde edilen sonuçlar, yukarıda belirtilen stratejilerin kullanımıyla c-di-GMP?nin immune uyarıcı aktivitesinin iyileştirilebileceğini ve klinikte kullanıma yönelik yeni aşı adjuvantları/ immünoterapötik ajan geliştirilmesine katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir. | |||
| 3´,5´-Cyclic diguanylic acid (c-di-GMP) is a bacteria-derived small cyclic di-nucleotide that functions as the universal bacterial secondary messenger. To date, studies concerning its immuno-stimulatory and immuno-modulatory effects show that cytosolic sensing of c-di-GMP by the innate immune sensor receptor STING, induces a robust type-I Interferon production in antigen presenting cells and leads to their maturation as evidenced by increased co-stimulatory molecule expression. However, the chemical structure and the anionic nature of c-di-GMP limit its efficient entry through cellular membranes, requiring its transfection to the cytosol. In this study, we explored the possibility of using three different strategies that would improve the intracellular delivery and/or boost the immunostimulatory activity of c-di-GMP. Specifically, we show that cationic peptide complexation of c-di-GMP or its encapsulation in bacteria-derived membrane vesicles (MVs) boost antigen-specific immune responses and induce a potent protective anti-tumor response in mice, relative to the free ligand. Moreover, we demonstrate that c-di-GMP shows synergistic immunostimulatory activity when used in combination with the TLR9 ligand, CpG motif containing oligodeoxynucleotide (CpG ODN). The results of this study suggest that the immune stimulatory activity of c-di-GMP can be enhanced by the use of these strategies and could contribute to the development of new vaccine adjuvants/immunotherapeutic agents for use in the clinic. | |||