| Tez Künye | Durumu | ||
| Fragment-based drug design for prostate cancer / Prostate kanserine yönelik parça bazlı ilaç tasarımı Yazar:HALİSE BÜŞRA ANGIN Danışman: PROF. DR. METİN TÜRKAY Yer Bilgisi: Koç Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı Konu:Biyokimya = Biochemistry ; Biyoloji = Biology ; Biyoteknoloji = Biotechnology Dizin: | Onaylandı Yüksek Lisans İngilizce 2015 91 s. | ||
| İlaç tasarlama süreci yüksek bir maliyet gerektirir ve olası bir ilaç molekülünün piyasaya sürülmesi yıllar sürer. İlaç moleküllerinin sentezi ve taranması için gereken maliyet ve zamanın düşürülmesi için ilaç endüstrisinde bilgisayar destekli çalışmalar kullanılmaya başlanmıştır. Parça bazlı ilaç tasarımı da bilgisayar temelli çalışmaların bir yöntemidir. Bu yöntemde, hedef bölgeyi kaplayabilmek ve en kuvvetli bütünleşmeyi sağlayabilmek için hedef bölgeye bağlanan küçük parçalar bilgisayar ortamında birbirine bağlanır. Şu anda hesaplamalı yöntemler AIDS, yüksek tansiyon ve prostat kanserinin de aralarında bulunduğu birçok hastalığa karşı ilaç geliştirilmesinde kullanılmaktadır. Bu tez çalışmasında Türkiye’deki erkek ölümlerinin en yaygın ikinci nedeni olan prostat kanseri çalışışmıştır. Kanda bulunan yüksek androjen seviyesi prostat kanseriyle oldukça bağlantılıdır. Yaygın olan tedavi seçenekleri ciddi yan etkiler taşımaktadır veya ilaca karşı dirençle karşılaşılmaktadır. Buna rağmen, CYP17 enziminin işlevinin durdurulması androjen biyosentezi mekanizmalarının ciddi yan etkiler olmadan kontrol edilmesini sağlayabileceğinden, bu enzime özel bir inhibisyon oldukça dikkat çeken bir araştırma konusudur. Bu tez çalışmasında, parça bazlı ilaç dizaynı metodu kullanılarak prostat kanseri tedavisine yönelik olarak CYP17 proteinine özel yeni inhibitörlerin bulunması amaçlanmıştır. İlaç adayları için önceden belirlenen öncü molekülü doğrultusunda bir yapı iskeleti oluşturulmuştur. Öncü molekülden daha spesifik ve daha uyumlu ilaç adaylarının tasarlanması için bu yapı iskeleti doğrultusunda küçük parçalar belirlenmiş ve birleştirilmiştir. Moleküler modelleme simülasyonları ve ilaç tarama programları kullanılarak ilaç adaylarının enzime bağlanma kuvvetleri ölçülmüştür ve GAMS programı ile her bir parçanın toplamdaki etkisi hesaplanarak yeni CYP17 enzimi inhibitör molekülleri belirlenmiştir. | |||
| Drug design process requires a high experimental cost and takes several years for a drug candidate to become commercially available. Computer-aided studies in the drug development have been emerged to reduce cost and time spent in both synthesis and screenings of drug candidates. Fragment-based drug design is one of the approaches in computer-aided studies. In this approach, small fragments binding to the target site are linked together, in silico, to cover the target site and optimize the complementarity. Currently computational approaches have been applied in the development of drugs against many diseases including AIDS, hypertension, and prostate cancer. Prostate cancer which is the second leading cause of death among men in Turkey is the focus of this thesis. High levels of serum androgen are highly associated with prostate cancer. Common treatment options either cause serious side effects or end in drug resistivity. Yet specific inhibition of an enzyme, CYP17, is an intriguing research subject since it would exert control over androgen biosynthesis without serious side effects. In this thesis, a fragment-based drug design approach is employed in order to develop novel inhibitors against CYP17 protein in the treatment of prostate cancer. A scaffold for drug candidates is determined based on a lead compound. Fragments suitable for the scaffold are determined and combined in order to increase specificity and the affinity of the lead. Molecular dynamics simulation and docking tools are used to evaluate inhibitory effects of small compounds and GAMS is used to identify novel inhibitors for CYP17 by calculating combinatorial effects of individual fragments. | |||