| Tez Künye | Durumu | ||
| Identification of the roles played by IKKε in hepatocellular and colorectal carcinogenesis / Hepatosellüler ve kolorektal karsinogenezde IKKε’un oynadığı rollerin belirlenmesi Yazar:UĞUR KAHYA Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ SERKAN İSMAİL GÖKTUNA Yer Bilgisi: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi / Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı / Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı Konu:Bilim ve Teknoloji = Science and Technology ; Biyoloji = Biology ; Biyoteknoloji = Biotechnology Dizin: | Onaylandı Yüksek Lisans İngilizce 2018 113 s. | ||
| Hepatoselüler karsinomlar (HSK) ve kolorektal karsinomlar (KRK), yüksek mortalite oranlarıyla dünya çapında en sık görülen kanserler arasındadır. HSK çoğunlukla azgelişmiş ülkeleri etkilerken, KRK esas olarak daha gelişmiş ülkelerde görülen bir hastalıktır. Bilindiği gibi, KRK en sık görülen üçüncü kanserdir ve tümörlerin erken teşhisi üzerine cerrahi olarak çıkarılması hala elimizdeki en iyi araç olmakla birlikte, ileri KRK’lı hastaları iyileştirmek için daha iyi stratejiler geliştirmek son derece önemlidir. Dahası, HSK hastalarının hayatta kalma oranları, kötü prognoz nedeniyle çok düşüktür ve HSK için en etkili tedavi organ naklidir. Bir multikinaz inhibitörü olan Sorafenib, HSK için kullanılan en etkili kemoterapötik ajandır ancak ilaç direncine neden olmaktadır. Bu nedenle, hastalıksız sağkalımı uzatmak ve bu kanseri tedavi etmek için alternatif stratejiler geliştirilmelidir. Kanser için en önemli risk faktörlerinden biri kronik iltihaptır ve vakaların yaklaşık olarak % 90’ı inflamasyon ve karaciğer hasarından kaynaklanması nedeniyle, HSK enflamasyonla ilişkili kansere iyi bir örnektir. Çözülmemiş kronik inflamasyonun bir sonucu olarak, HSK sıralı bir şekilde fibrozis ve siroz’u takip ederek meydana gelir. Ayrıca, tümörle ilişkili inflamasyon bağırsaktaki tümör gelişimini teşvik edebilir, bu da hem sporadik KRK hem de kolit ilgili KRK gelişiminde inflamasyonun merkezi rolünü gösterir. Bu tez çalışmasında, IKKε’nin hepatoselüler ve kolorektal karsinogenezde oynadığı rolleri anlamak amaçlanmıştır. Halka açık verilerle yapılan ilk biyoinformatik analizimiz, in siliko olarak HSK hastalarında yüksek IKKε amplifikasyonu göstermiştir. Ayrıca çalışmamızda, IKKε’nın HSK hücre proliferasyonu ve canlılığında önemli rol oynadığını gösterdik. Özellikle, IKKε tükenmesi üzerine, hem in vivo hem de in vitro olarak HSK hücre çoğalmasında azalma gözlemledik. Ayrıca, IKKε kaybı üzerine epitel markörların artması, HEP3B hücrelerinde tersine çevrilmiş EMT sürecini düşündürdü. Sonuç olarak, IKKε değerli bir prognostik biyobelirteç olabilir ve IKKε’u hedeflemek HSK tümörlerine karşı potansiyel bir tedavi stratejisi olabilir. Diğer taraftan, KRK’da, IKKε tükenmesinin, IKKε susturulmuş DLD1 ve SW480 hücrelerine bir büyüme avantajı sağladığını, bu tükenmenin in vivo ve in vitro proliferasyon artışı ile sonuçlandığını ve DLD1 hücrelerinde kısmi-EMT benzeri özelliklerin indüklenmesini sağladığını gösterdik. Bu nedenle IKKε tamamlanması, KRK tümörlerine karşı değerli bir potansiyel tedavi stratejisi olabilir. | |||
| Hepatocellular carcinomas (HCC) and colorectal carcinomas (CRC) are among the most common cancers worldwide with high mortality rates. While HCC affecting mostly underdeveloped countries, CRC is a disease that mainly occur in more developed countries. As is known, CRC is the third most common cancer and the surgical removal of tumors upon early diagnosis is still the best tool in our hands, developing better strategies to cure patients with an advanced CRC has utmost importance. Furthermore, survival rates of HCC patients are very low as a result of poor prognosis and the most efficient therapy for HCC is organ transplantation. Sorafenib, a multikinase inhibitor, is the most effective chemotherapeutic agent in use for HCC leading drug resistance in HCC cells. Thus, alternative strategies should be developed to extend disease-free survival and to treat this cancer. One of the major risk factor for cancer is chronic inflammation and HCC is a good example of inflammation related cancer due to the fact that 90% of HCC cases are stem from inflammation and hepatic injury. As a result of unresolved chronic inflammation, sequential development of HCC occurs from fibrosis and cirrhosis. Moreover, tumor-associated inflammation can encourage tumor development in the gut, indicating central role for inflammation in the development of both sporadic CRC and CAC. In this thesis, our aim was to understand the roles played by IKKε in hepatocellular and colorectal carcinogenesis. Our preliminary bioinformatics analysis with publicly available data has shown high amplification of IKKε in HCC patients in silico. Also, we showed that IKKε plays important roles in HCC cell proliferation and viability. Specifically, upon IKKε depletion, we observed reductions in HCC cell proliferation both in vivo and in vitro. Furthermore, increase epithelial markers upon IKKε loss was suggesting reversed EMT process in HEP3B cells. Consequently, IKKε could be a valuable prognostic biomarker and targeting IKKε may be a potential therapeutic strategy against HCC tumors. On the other hand, in CRC, we demonstrated that IKKε depletion conferred a growth advantage to IKKε depleted DLD1 and SW480 cells and resulted in an increased proliferation in vivo and in vitro, and induced formation of partial-EMT like features in DLD1 cells. Therefore, IKKε complementation may be a valuable potential therapeutic strategy against CRC tumors. | |||